三年前，仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價拉開序幕。4月7日，國務(wù)院辦公廳發(fā)布《國務(wù)院醫(yī)改辦辦公廳關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策意見》，旨在全面落實通過一致性評價產(chǎn)品后續(xù)落地政策，尤其是從采購、醫(yī)保、稅收、宣傳等各方面全面給予優(yōu)秀仿制藥支持，并對仿制藥研發(fā)、療效等提出要求，促進(jìn)仿制藥與原研藥的替代使用。

據(jù)記者了解，截至目前，共計14個產(chǎn)品通過一致性評價，涉及企業(yè)11家，華海、京新、信立泰等均在列，其中華海以7個品種、9個品規(guī)成最大贏家。

關(guān)于評價過程中，常常有許多疑問。為了進(jìn)一步做好仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作，更好地服務(wù)申請人，CDE也于年前開通了“仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價專欄”，并設(shè)置了“百問百答”專區(qū)。目前已經(jīng)就“一致性評價”的35個核心問題給出了答復(fù)，以下是醫(yī)藥魔方記者從CDE網(wǎng)站整理出的答案。

政策相關(guān)問題

1、隨一致性評價申請一同提交的其他補充申請是否可以合并申報？

答：可以，但申請人提交的合并申請事項應(yīng)符合相應(yīng)的政策法規(guī)要求。

2、如何采購參比制劑？需要提供哪些證明材料？

答：根據(jù)100號公告，企業(yè)可自行從境外采購100號公告所述的一致性評價用的參比制劑產(chǎn)品。在提交一致性評價資料時需提供購買憑證、產(chǎn)品包裝及說明書等材料，或以其他適當(dāng)方法證明所用參比制劑是標(biāo)明企業(yè)的產(chǎn)品。

3、 國產(chǎn)特有品種如何評價？

答：申請人可根據(jù)藥審中心發(fā)布的《關(guān)于進(jìn)一步加強一致性評價相關(guān)咨詢服務(wù)工作的通知》提出問題，如有詳實論證資料，可以公文形式向一致辦提供，一致辦研究后予以答復(fù)。

4、企業(yè)在哪里進(jìn)行產(chǎn)品檢驗？

答：根據(jù)總局發(fā)布的100號公告及其解讀，企業(yè)提交一致性評價申請時，申報資料中應(yīng)包含藥品復(fù)核檢驗報告。可由申請人所屬技術(shù)研究部門檢驗或委托法定藥品檢驗機構(gòu)或其他第三方檢驗機構(gòu)進(jìn)行。對100號公告發(fā)布前已由總局一致性評價辦公室公告，由有關(guān)藥品檢驗機構(gòu)承擔(dān)集中復(fù)核檢驗任務(wù)的品種，企業(yè)可以在該檢驗機構(gòu)進(jìn)行檢驗，也可以在其他機構(gòu)開展檢驗。

5、在申報一致性評價品種時，若將申報資料郵寄至藥審中心，電子申請表如何提交？

答：電子申請表可以刻成光盤或U盤放在第一個資料袋中。

6、 立卷審查相關(guān)表單是否要提交？

答：立卷審查自查用表是為了幫助申請人提高申報資料質(zhì)量，申請人應(yīng)按照相應(yīng)的要求在申報前進(jìn)行自查。鼓勵申請人將自查表放入申報資料中。

7、發(fā)補時限“4個月”是以工作日計還是以自然月計？

答：100號公告中“經(jīng)審評認(rèn)為需要申請人補充資料的，申請人應(yīng)在4個月內(nèi)一次性完成補充資料。此處“4個月”指的是自然月。

8、一致性評價中的生物等效性試驗在有條件但是沒有資質(zhì)的機構(gòu)開展，是否需要第三方進(jìn)行評估？

答：根據(jù)總局100號公告及其政策解讀，“一致性評價中的生物等效性試驗可以在現(xiàn)有經(jīng)認(rèn)定的臨床試驗機構(gòu)進(jìn)行，也可以在其他具備條件的機構(gòu)進(jìn)行。如選擇在其他具備條件的機構(gòu)進(jìn)行，生物等效性試驗申辦者可以聘請具備評估能力的第三方按《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）要求對開展生物等效性試驗的機構(gòu)進(jìn)行評估”。

9、如何提交BE豁免申請？

答：企業(yè)如需提交BE豁免申請，可發(fā)公文至“仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價辦公室”，地址為北京市海淀區(qū)復(fù)興路甲1號。

10、 BE豁免申請的資料要求？

答：按照《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則》執(zhí)行。

11、豁免BE的品種，是否需要進(jìn)行藥學(xué)研究？

答：申請一致性評價的品種，BE是否豁免均需進(jìn)行藥學(xué)研究。

12、 對于“三改”品種，如何選擇參比制劑？

答：企業(yè)可依據(jù)《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作中改規(guī)格藥品（口服固體制劑）評價一般考慮》《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作中改劑型藥品（口服固體制劑）評價一般考慮》《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作中改鹽基藥品評價一般考慮》等技術(shù)指南進(jìn)行研究和評估，選擇參比制劑。對289目錄內(nèi)的品種，可參考一致辦發(fā)布的《289目錄品種參比制劑基本情況表》。

13、 一致性評價中共線品種的申報資料要求？

答：一致性評價品種應(yīng)按總局2016年120號通告、2017年100號公告以及2017年148號通告等要求提交申報資料。對于共線品種，需提交向歐盟、美國或日本監(jiān)管部門申報的全部資料、歷史變更資料以及批準(zhǔn)過程概述：包括發(fā)補情況、企業(yè)的回復(fù)情況、監(jiān)管機構(gòu)對生產(chǎn)現(xiàn)場和臨床試驗現(xiàn)場的相關(guān)檢查情況、批準(zhǔn)上市后變更情況、本品在境外批準(zhǔn)上市后生產(chǎn)銷售情況、不良反應(yīng)、年度報告等全生命周期管理信息等，并按照上述通告和公告等要求補充所缺資料，需提交對應(yīng)120號通告的詳細(xì)索引目錄。

參比制劑相關(guān)問題

1、企業(yè)是否需要備案參比制劑？

答：對國家食品藥品監(jiān)督管理總局已公布的參比制劑，建議企業(yè)按照公布的參比制劑開展研究，未備案的無需再備案；未公布參比制劑的品種，企業(yè)按照2017年第100號公告相關(guān)要求選擇參比制劑并進(jìn)行備案。

2、參比制劑備案資料的接收方式？

答：自2017年12月9日起，電子資料在藥審中心網(wǎng)站一致性評價專欄的參比制劑備案平臺提交，紙質(zhì)資料郵寄地址變更為藥品審評中心，地址為：北京市海淀區(qū)復(fù)興路甲1號。

3、對已公布的參比制劑存疑的品種，如何開展研究？

答：企業(yè)應(yīng)根據(jù)總局2017年第100號公告及《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜說明》等對參比制劑的要求，選擇合適的參比制劑。對已公布的參比制劑存疑的，企業(yè)可向食藥監(jiān)總局藥品審評中心提出異議并說明理由，食藥監(jiān)總局組織召開專家論證會，由存疑企業(yè)準(zhǔn)備資料并進(jìn)行現(xiàn)場答辯，藥審中心技術(shù)審評人員會同相關(guān)專家研究討論，確定能否采納企業(yè)所提意見。結(jié)果向社會公開。

4、尚未公布參比制劑何時公布？

答：1、請企業(yè)按照2017年第100號公告相關(guān)要求選擇參比制劑并備案。藥審中心將加緊梳理備案品種，定期組織專家咨詢委員會會議討論后發(fā)布，請持續(xù)關(guān)注相應(yīng)通告。2、關(guān)于具體品種參比制劑問題更詳實論證資料，可在備案信息中一并提交，或以公文形式向藥審中心提供。3、對于289品種，一致辦已發(fā)布《289目錄品種參比制劑基本情況表》，供企業(yè)進(jìn)行一致性評價研究時參考。

5、不同持證商供應(yīng)的，同一生產(chǎn)商生產(chǎn)的藥品，可否視為等同？

答：根據(jù)總局《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜說明》第一條：同一總公司下的不同持證商（僅限歐美日企業(yè)）供應(yīng)的，同一生產(chǎn)廠商生產(chǎn)的產(chǎn)品，可視為等同。

6、在研究過程中參比制劑是否可以不辦理一次性進(jìn)口批件，自行采購即可？

答：根據(jù)總局2017年第100號公告及其政策解讀，“關(guān)于參比制劑獲得事宜，企業(yè)可以通過申報一次性進(jìn)口申請及進(jìn)口備案、通關(guān)等程序來獲得參比制劑，除此之外，2017年第100號公告中明確企業(yè)還可以通過其他方式獲得參比制劑，在提交一致性評價資料時，僅需在資料中提供購買憑證、產(chǎn)品包裝及說明書等材料，或以其他適當(dāng)方法證明參比制劑真實性即可。”

7、參比制劑自行采購適用范圍？

答：根據(jù)100號公告，申請人自行購買參比制劑的適用范圍為一致性評價品種。

8、參比制劑為原研進(jìn)口產(chǎn)品，但是市場上找不到，是否可以選擇同一生產(chǎn)商，不同持證商在其他國家上市的同品規(guī)原研產(chǎn)品？

答：根據(jù)總局《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜說明》第二條：“非同一總公司下的不同持證商供應(yīng)的，同一生產(chǎn)廠商生產(chǎn)的產(chǎn)品，如能提供適宜證據(jù)證明不同持證商產(chǎn)品的處方、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量相同，可視為等同。”

9、《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜的說明》中（僅限歐美日企業(yè)）是對總公司限定還是對持證商限定？

答：2017年8月18日總局公布的《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜的說明》中“僅限歐美日企業(yè)”限定的是總公司。

10、在已公布的參比制劑在指定的上市國（僅限歐美日企業(yè)）說明書中存在多個生產(chǎn)商的，如何確定參比制劑？

答：在已公布的參比制劑（僅限歐美日企業(yè)）的說明書中存在多個生產(chǎn)商的，說明書中各生產(chǎn)商的產(chǎn)品可視為等同。

11、緩控釋制劑的參比制劑如何選擇？

答：緩控釋制劑可能涉及不同的釋放機理及處方工藝，同一品種可能存在多個參比制劑，一致辦在遴選時將僅針對企業(yè)已備案或申報的參比制劑，經(jīng)專家委員會審評通過后發(fā)布；若已發(fā)布的參比制劑不適合企業(yè)產(chǎn)品，企業(yè)可再行備案或申報，一致辦經(jīng)調(diào)研討論后，將再次提交專家委員會審核，通過后增補參比制劑。

12、為何暫停銷售狀態(tài)的原研進(jìn)口藥品依然被推薦為參比制劑？

答：由于原研進(jìn)口藥品與國外上市的原研產(chǎn)品的說明書、處方工藝等可能存在差別，而前者已通過我國藥品監(jiān)管部門審核批準(zhǔn)，應(yīng)優(yōu)先推薦。雖為暫停銷售狀態(tài)，仿制藥企業(yè)可參考總局《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜說明》（2017年8月18日），購買“視為等同”的藥品。

13、原研未進(jìn)口，但在國外多個國家上市，在參比制劑遴選時的考慮因素有哪些？

答：在不同國家上市的原研藥品其持證商、說明書、處方工藝等均可能存在差異，需考慮包括說明書的適應(yīng)癥和用法用量、處方工藝、可及性、規(guī)格適用性、是否為原研原產(chǎn)地等因素，并參考品種的企業(yè)備案情況，綜合考慮后選擇。

試驗相關(guān)問題

1、腦膠質(zhì)瘤患者的BE試驗入組困難，其BE試驗是否可在多中心開展？

答：當(dāng)受試者招募困難且確實影響BE試驗開展時，同一BE研究可以在多中心開展，但在試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)分析時應(yīng)注意統(tǒng)計學(xué)相關(guān)問題如隨機化方法和中心效應(yīng)等，應(yīng)根據(jù)試驗質(zhì)量、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計學(xué)等相關(guān)指導(dǎo)原則，嚴(yán)格保證不同中心間的試驗質(zhì)量控制，以保證在不同中心獲得的數(shù)據(jù)均衡、同質(zhì)、具有可比性。

2、是否可以采用不同批次的試驗藥物開展BE試驗？

答：通常情況下BE研究中同一個試驗應(yīng)使用同一生產(chǎn)批次的試驗藥品。

3、來氟米特片BE試驗設(shè)計問題。來氟米特片BE試驗設(shè)計采用平行設(shè)計還是交叉設(shè)計？采血點最晚到72小時是否可行？是否需要檢測原形藥物的血藥濃度？

答：來氟米特片的FDA個藥指南中采用雙交叉體內(nèi)研究：空腹10 mg、20 mg；餐后20 mg；代謝物A771726（90% CI）。建議參照FDA個藥指南開展BE研究，可采用交叉試驗設(shè)計。1.由于代謝產(chǎn)物A771726體內(nèi)半衰期長，若交叉試驗難以實施時，可采用平行試驗設(shè)計。2.若藥物分布和清除個體內(nèi)變異較小，可用AUC0-72代替AUC0-t或AUC0-∞。3.本品生物等效性評價可基于代謝物A771726的90%置信區(qū)間。

4、孟魯司特鈉咀嚼片進(jìn)行生物等效性研究時，給藥方法問題。孟魯司特鈉咀嚼片進(jìn)行生物等效性研究時，給藥方法是整片口服還是咀嚼后服用？

答：對于咀嚼片劑型的生物等效性研究，建議按照《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評級指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，給藥方法應(yīng)參照說明書。如說明書中要求吞咽之前先咀嚼，則進(jìn)行生物等效性研究時，受試者需咀嚼后吞咽給藥。如說明書中說明該藥可以咀嚼也可以整片吞服，則生物等效性研究時，要求以240mL水整片送服。因此，申請人可參照說明書要求，如說明書中未明確只能咀嚼后服用，可按照上述指南給藥時整片吞服。

5、改劑型抗菌藥的仿制藥一致性評價問題.改劑型抗菌藥（時間依賴性，參比為膠囊、改為咀嚼片）的仿制藥一致性評價，除按照《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》開展空腹和餐后單次給藥藥代動力學(xué)BE研究外，是否需要補充其他臨床試驗來證明仿制藥和參比制劑一致？是否需要參照20170821發(fā)布的《抗菌藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行PK/PD研究證明仿制藥與參比制劑療效一致？

答：1、上述示例為改劑型（由膠囊劑改為咀嚼片），建議按照《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作中改劑型藥品（口服固體制劑）評價一般考慮》中相關(guān)要求開展試驗研究；2、2017年08月21日發(fā)布的《抗菌藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的適用范圍為：主要用于指導(dǎo)和評價新抗菌藥物PK/PD研究。

6、開展體內(nèi)BE研究時，一般應(yīng)按照單次服藥劑量還是單個制劑規(guī)格進(jìn)行對比研究？如臨床治療劑量為5mg、10mg和20mg，但藥物品規(guī)只有5mg和10mg規(guī)格時，這時應(yīng)選擇受試制劑10mg/片*1片與參比制劑的10mg/片*1片（單個制劑最高規(guī)格），還是受試制劑10mg/片*2片與參比制劑的10mg/片*2片（單次服藥最高劑量）進(jìn)行BE？

答：開展以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的BE研究時，通常應(yīng)采用最高規(guī)格的制劑，且應(yīng)服用一個制劑單位（單片或單粒）。如果生物樣品分析方法靈敏度不足時，才建議在安全性允許的條件下，在說明書單次服藥劑量范圍內(nèi)同時服用多片/粒最高規(guī)格制劑。上述案例中，待評價規(guī)格為5mg和10mg，如果生物樣品分析方法靈敏度可以滿足時，應(yīng)選用受試制劑10mg/片*1片與參比制劑的10mg/片*1片進(jìn)行BE研究。

標(biāo)識使用相關(guān)問題

1、“通過一致性評價”標(biāo)識的圖樣、顏色、字體是否可以進(jìn)行自行調(diào)整？

答：不可以。通過一致性評價的品種可以使用“通過一致性評價”標(biāo)識，標(biāo)識的圖樣、顏色、字體應(yīng)當(dāng)與100號公告以及相關(guān)通知相一致，不得擅自修改。

2、“通過一致性評價”標(biāo)識下方的公告號如何印制？

答：總局2017年100號公告中第十六條明確指出，標(biāo)識下方應(yīng)以文字形式標(biāo)注該藥品通過一致性評價的公告號（如XXXX年XX號），此處的公告號為國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的公告號，如2018年2月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于瑞舒伐他汀鈣片等5個品種通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的公告（第二批）》（2018年20號），此批通過一致性評價的品種“通過一致性評價”標(biāo)識下方文字應(yīng)為“2018年20號”；關(guān)于標(biāo)識下方公告號的字體、字號請參考100號公告中附件（“通過一致性評價”標(biāo)識）執(zhí)行。

一致性評價生物等效性試驗備案平臺相關(guān)問題

1、目前BE試驗/臨床有效性試驗備案平臺僅能備案同一藥物的一個試驗，如開展同一藥物的多個試驗，如何進(jìn)行多次備案？

答：備案平臺已經(jīng)升級，可實現(xiàn)同一藥物先后備案多個試驗，如同一藥物不同規(guī)格的不同試驗、同一藥物的空腹和餐后BE試驗等情況，可按照備案操作指南逐項填寫即可完成同一藥物先后備案多個試